Cetuximab como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de cabeza y cuello no nasofaríngeo metastásico o recurrente en combinación con quimioterapia por 6 cursos seguidos como agente único de mantenimiento semanal hasta la progresión o toxicidad inaceptable / Cetuximab as first-line treatment for patients with metastatic or recurrent non-nasopharyngeal head and neck cancer in combination with chemotherapy for 6 consecutive courses as a single agent for weekly maintenance until progression or unacceptable toxicity

INTRODUCCIÓN: Según GLOBOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. El cáncer de cabeza y cuello se asocia con la infección por PVH, siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados, por lo cual esta neoplasia se asocia con mayor frecuencia a poblaciones jóvenes y económicamente activa. El cáncer de cabeza y cuello presenta una alta tasa de recurrencia (30-50%) y se asocia con pobre respuesta a la quimioterapia y una corta sobrevida. TECNOLOGÍA: Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo y progresión del cáncer. Por lo cual, se estableció la siguiente pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de carcinoma escamoso de cabeza y cuello, no nasofaríngeo, estadio clínico IV o irresecable, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en comparación con quimioterapia?" MÉTODOS: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o metanálisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) . Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). DISCUSIÓN: Según GLOGOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. En Estados Unidos, más de la mitad de neoplasias de cabeza y cuello se originan por el virus del papiloma humano (PVH), siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados. El cáncer bucofaríngeo relacionado con PVH se presenta en poblaciones más jóvenes, económicamente activa. El 5-10% de pacientes presentan enfermedad metastásica durante el diagnóstico. Sin embargo, el 30-50% de pacientes con enfermedad regional o localmente avanzada que fueron operadas y/o tratadas localmente presentarán recurrencia de enfermedad durante su evolución. Este grupo de pacientes presenta una duración corta de respuesta a tratamientos citotóxicos, y una pobre supervivencia (6-8 meses). Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo del cáncer. CONCLUSIONES: Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente, no nasofaríngeo, corresponden a una población principalmente joven, económicamente activa, con pobre pronóstico y respuesta a quimioterapia convencional. 2. Las guías de práctica clínica internacional (NCCN, ESMO, NICE) recomiendan el uso de Cetuximab-Quimioterapia en esta población de interés. 3. RS/MA reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO y SLP, y una tendencia a mejorar significativamente la SG con Cetuximab-Quimioterapia en la población de interés. 4. ECAs fase III reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO, SLP y SG con Cetuximab-Platino-5FU en la población de interés. 5. Estudio de Calidad de Vida reporta que añadir Cetuximab no deteriora la calidad de vida de los pacientes tratados. 6. Dos estudios fármaco-económicos catalogan Cetuximab-Quimioterapia como una combinación "no costo-efectiva" en la población de interés. 7. Se estima que el costo de añadir cetuximab al régimen de tratamiento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente es de aproximadamente S/. 19,925.04 por cada paciente. 8. Se discutió la presente evaluación de tecnología sanitaria en reunión de la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria (UFETS), recomendando su uso en los regímenes de quimioterapia estandarizada por 6 cursos en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado, no nasofaríngeo, seguido de terapia como agente único de mantenimiento semanal.

Pembrolizumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con expresión PD-L1 < 50% o PD-L1 desconocido, sin mutación del EGFR/ALK / Pembrolizumab associated with chemotherapy in patients with non-cell lung cancer. small advanced with PD-L1 expression < 50% or unknown PD-L1, without EGFR/ALK mutation

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de pembrolizumab asociado a quimioterapia en la 1era línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con expresión del PD-L1 <50%, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? ¿En los pacientes con diagnóstico de cancer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con PD-L1 no conocida, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? B) RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Los reportes de Globocan determinaron que el cáncer de pulmón fue la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el año 2020 en ambos sexos, con aproximadamente 2,206,771 casos nuevos reportados, correspondientes a una incidencia de 22.4 x 100,000 personas. Sin embargo, la mortalidad alcanzada por cáncer de pulmón es la más alta, registrando aproximadamente 1,796,144 de personas fallecidas en el año 2020. En nuestro país, los registros publicados por Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, determinan que el cáncer de pulmón es la novena neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con más de 400 casos nuevos realizados anualmente. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos, el ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2) juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune a través de diversos mecanismos. PD-1, PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células tumorales y los linfocitos del microambiente tumoral. La unión del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 da como resultado la transducción de señales negativas a las células T, contribuye al fenotipo de células T efectoras agotadas. La expresión del PD-1 en células T efectoras y del PD-L1 en células malignas permite a las células tumorales evadir la inmunidad antitumoral, siendo una estrategia importante para el desarrollo del cancer. Los estudios preclínicos describieron que el bloqueo del PD-1 provocó la supresión del crecimiento tumoral e incluso una disminución de la metástases. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que se ha investigado ampliamente en numerosas neoplasias malignas. En el melanoma avanzado refractario a terapia dirigida, pembrolizumab obtuvo tasas de respuesta (TR) del 21-34%. En el CPCNP avanzado refractario, pembrolizumab alcanzo TR del 19- 25%. En otros tumores sólidos y en linfomas, los datos preliminares mostraron que se podían lograr TR de aproximadamente 20-50%. Los eventos adversos ocurrieron hasta en el 60% de pacientes, aunque solo se observó toxicidad grado 3-4 en menos del 10% de la población estudiada. Sin embargo, los eventos adversos inmunitario como la disfunción tiroidea, hepatitis y neumonitis fueron con más frecuencia reportados en los pacientes con el anti-PD. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia del pembrolizumab asociado a quimioterapia en primera línea de tratamiento en pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado EGFR/ALK no mutados con expresión de PD-L1 < 50% y PD-L1 desconocido. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En nuestro país, los registros del INEN determinan que el cáncer de pulmón se encuentra dentro de las 10 neoplasias más frecuentes diagnosticadas en el Perú. En la última década se han estudiado múltiples agentes que puedan impactar positivamente en la supervivencia de los pacientes con CPCNP. Guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO, NICE) recomiendan la aplicación de pembolizumabquimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK con expresión PD-L1 mientras que la guía ASCO sugiere que pacientes seleccionados pueden recibir la combinación pembolizumab-quimioterapia, aunque no se haya logrado determinar la expresión del PD-L1. De la misma forma, el sumario Uptodate determina que la aplicación pembolizumab-quimioterapia es nuestra opción de tratamiento preferida para aquellos con expresión de PD-L1 < 50%, la sugieran en casos con expresión de PD-L1 baja o ausente y casos seleccionados de PD-L1 desconocido. Wang publico la RS/MA con mayor cantidad de pacientes incluidos (12,025 pacientes) con diagnóstico de CPCNP avanzado sin mutación EGFR/ALK. Determino que la asociación inmunoterapia-quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.87, 0.77­0.98), SG (HR 0.77, IC 95% 0.66-0.89) y TR (RR 1.47, IC 95% 1.26-1.72) en comparación con quimioterapia. Como era lógico de esperarse, inmunoterapiaquimioterapia tiene mayor probabilidad de presentar eventos adversos (RR 1.02, IC 95% 1.00-1.05) y eventos adversos grado 3-5 (RR 1.18, IC 95% 1.07­1.30). Esta publicación realizo una comparación indirecta entre los diferentes esquemas de inmunoquimioterapia en primera línea de terapia. Ensayos clínicos aleatorizados estudiaron la combinación de atezolizumab, un agente anti PD-L1, con quimioterapia como tratamiento de primera línea. El IMpower-13121 evaluó la combinación atezolizumabcarboplatino-nab paclitaxel versus quimioterapia (HR 0.88 para SG y HR 0.71 para SLP), el IMpower-13222 donde se estudió la combinación atezolizumab-platino-pemetrexed versus quimioterapia (HR 0.81 para SG y HR 0.60 para SLP). El ensayo clínico fase III IMpower-15023 estudio la combinación atezolizumab con quimioterapia y bevacizumab, un agente anti angiogénico, que bloquea el receptor VEGFR. La combinación atezolizumab-bevacizumab-carboplatino-paclitaxel mejoro el HR de SLP (0.59) y el HR de la SG (0.76). Sin embargo, la magnitud del beneficio en supervivencia parece ser mayor en los pacientes que recibieron la combinación pembrolizumab-quimioterapia basada en platino (HR 0.56 para SG y HR 0.54 para SLP). Si bien las comparaciones indirectas presentan limitaciones, el HR obtenido por pembrolizumab-quimioterapia fue el más profundo de los regímenes de inmuno-quimioterapia en primera línea (Calidad de evidencia baja por alto sesgo de cegamiento y asignación, y heterogeneidad moderada). CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón avanzado es una de las neoplasias más frecuentes y con mayor mortalidad a nivel mundial. El sumario Uptodate y guías internacionales de práctica clínica recomiendan la aplicación de pembrolizumab-quimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 baja o ausente y sugieren que pacientes seleccionados con expresión desconocida del PD-L1. Una búsqueda sistematica obtuvo 02 RS/MA y 01 ECA fase III determinando la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 < 1% y PD-L1 desconocida. La aplicación de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 <50% y desconocida.

Daratumumabe em monoterapia ou associado à terapia antineoplásica para o controle do mieloma múltiplo recidivado ou refratário / Daratumumabe as monotherapy or associated with antineoplastic therapy for or control of myeloma multiple recurrence or refractory

INTRODUÇÃO: O mieloma múltiplo (MM), uma doença maligna de células terminalmente diferenciadas, é a segunda doença hematológica mais comum em nível mundial, com uma incidência de 6 casos por 100.000 pessoas/ano. Em 2020, os números de novos casos e de mortes relacionadas à doença foram de aproximadamente 170.000 e 117.000, respectivamente, em todo o mundo. No Brasil, até 2017, cerca de 27.000 pacientes tinham sido diagnosticados com MM. A expectativa de vida com uso de quimioterapia é de 3-5 anos. Casos de doença refratária, ou MM refratário/recidivado - MMRR (definido como doença não-responsiva ou progressiva com a terapia) são comuns. De acordo com as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do MM do Ministério da Saúde, os tratamentos de primeira linha se baseiam em combinações de diferentes fármacos antineoplásicos/quimioterápicos. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) pode ser indicado para alguns pacientes. Entretanto, os efeitos e o posicionamento terapêutico de novos anticorpos monoclonais associados à terapia antineoplásica ainda não estão bem estabelecidos na perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS). O daratumumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG1 Kappa capaz de inibir o crescimento de células tumorais CD38

Eficacia y seguridad sobre el uso de Clofarabina con quimioterapia en Leucemia linfoblástica aguda o Leucemia mieloide aguda en recaída/refractarios a 1 o más líneas de tratamiento previa, en menores de 21 años, como puente de tratamiento antes de Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety on the use of Clofarabine with chemotherapy in leukemia acute lymphoblastic or myeloid leukemia acute relapsed/refractory to 1 or more previous lines of treatment, in children under 21 years, as a treatment bridge before stem cell transplant hematopoietic

ANTECEDENTES: En cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", realizamos esta revisión rápida. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda/leucemia mieloide aguda en recaída/refractario a 1 o más líneas de tratamiento previas, ¿Es eficaz y seguro Clofarabina asociada a quimioterapia como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas? b) Recolección de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Guías de práctica clínica.. Documentos Técnicos institucionales. Ensayos fase 2, no randomizados. Estudios Observacionales (cohortes, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: En las leucemias agudas, de acuerdo a la edad de presentación, se establece su tasa de incidencia y de mortalidad. En la población pediátrica es el cáncer más frecuente comprendiendo aproximadamente más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana (2013-2015) con una incidencia de 78,44 por millón, cifras mayores respecto al periodo 2010-2012. Según los Datos epidemiológicos del Departamento de Estadística del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), las leucemias ocupan el cuarto lugar de casos nuevos registrados entre los años 2008-2018; obteniendo en el año 2018 un total de 673 nuevos casos, cifras que se van incrementando cada año. En el periodo 2013-2015 en la población no pediátrica ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemias entre los residentes de Lima Metropolitana con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes, representando el 2,9% de todas las neoplasias malignas. Teniendo en cuenta la mortalidad para ambos sexos, las leucemias fueron la séptima causa de muerte por cáncer en Lima Metropolitana, registrándose 1443 muertes por leucemia entre los años 2013 y 2015, correspondiéndole una tasa de mortalidad de 4,8 muertes por 100 000 habitantes. En la población pediátrica, la tasa de mortalidad estandarizada por edad por millón de niños fue de 66,15 para ambos sexos; dichas cifras son mayores a las del periodo 2010-2012. Así como de acuerdo al linaje (linfoide o mieloide) se administra un tratamiento inicial (inducción, consolidación, mantenimiento) buscando una remisión completa de enfermedad). Se debe tomar en cuenta a los pacientes que presentan recaídas de enfermedad (tempranas menor a 12 meses o tardías mayor a 12 meses), como así también a los pacientes refractarios al tratamiento inicial. La importancia de brindar dichos tratamientos de rescate en el mejor momento recae en el estudio de Ko et al (2010)3 , donde se observó la disminución de las tasas de remisión de una cohorte retrospectiva con tasas de respuesta completa (RC) de 44%, 27% y 12%, después de 2, 3 y 4 recaídas respectivamente. El objetivo en los pacientes con recaída/refractariedad es llegar a una remisión completa para proceder a un trasplante de consolidación (Trasplante alogenico, haploidentico o de donante no emparentado). Se cuenta con algunos esquemas de rescate, dentro de los cuales tenemos a la clofarabina asociado con otras drogas de quimioterapia. Mencionar que la clofarabina es un análogo nucleosido de purina, la cual para activarse debe fosforilarse hasta alcanzar un trifosfato, dicha activación desencadenas las siguientes reacciones intracelulares: inhibe la ribonucleotido reductasa, disminuye el ADN polimerasa y también puede promover la apoptosis mediada por la mitocondria. Los dos primeros ejercen una actividad dentro del núcleo celular ocasionando una disminución de la incorporación del ADN, así como la inhibición de la síntesis o reparación del ADN, llevando en su conjunto a la muerte celular. El presente informe analizará la eficacia y seguridad de Clofarabina más quimioterapia como tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída/refractariedad a una o más líneas de tratamiento, como terapia puente hacia un trasplante. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)19 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se han encontrado estudios clínicos fase 2, multicéntricos, no aleatorizados, así como 06 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso de Clofarabina, con una tasa de respuesta global (ORR) entre 40- 50%, sin embargo teniendo en cuenta que el tiempo de la respuesta es corta, requiriendo realizar la terapia puente de consolidación con un Trasplante de células progenitoras (alogénico, Haploidéntico, donante no emparentado) en el menor tiempo posible. Se ha tomado en cuenta dentro de las Tasas de respuesta global (ORR) a los pacientes que alcanzaron Respuesta completa (RC) y Respuesta completa sin recuperación de plaquetas (RCp). Así mismo los datos de EFS y OS no estuvieron bien determinados en todos los estudios, por el tipo de diseño empleado. La importancia recae en administrar dicho régimen de rescate (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) en el mejor momento, tratando de tener un menor número de recaídas para obtener la mejor respuesta en relación a ORR. La población de nuestra institución es similar a la enrolada. Además, el beneficio de administrar el régimen triple con Clofarabina es superior a no administrar ningún medicamento o solo mantener algún manejo paliativo. El impacto económico de esta tecnología para el INEN pareciera no afectarse ya que la población es poca (aproximadamente 04 pacientes al año), además que comparando con otras alternativas de tratamiento como Inmunoterapia (Blinatumomab) o CAR-T cell, las cuales al momento no contamos con ellas en el mercado nacional, son tecnologías de muy alto costo al momento. Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de Clofarabina mas quimioterapia (ciclofosfamida y etoposido) es una opción de tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída /refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previas, sirviendo como terapia puente antes del trasplante de células progenitoras. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes menores de 21 años con leucemias agudas (linfoblásticas o mieloides), existe un grupo que presenta recaída de enfermedad entre 10-20% y los refractarios entre 2-3%, siendo la sobrevida a 5 años de estos pacientes en un 30-40%; por lo cual es importante el manejo que se dé en estos casos. Se realizó la búsqueda sistemática de la evidencia y se identificaron dos ensayos clínicos fase II no comparativos y 06 estudios observacionales de series de casos, que incluyeron pacientes con una o más líneas de tratamiento previas. Además, se realizó una búsqueda dirigida y se identificó 03 Guías de Práctica Clínica (GPC) y 01 informe de ETS. Las tasas de remisión disminuyen progresivamente conforme aumenta el número de regímenes previos de tratamiento. La terapia triple (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) es el régimen de elección, alcanzado RC y RCp en casi la mitad de los pacientes (40-50%), sin embargo, la duración de respuesta es corta, por lo que se requiere su uso en el momento adecuado. Por no tener adecuadas estrategias metodológicas la evidencia seria de baja calidad. Sin embargo, es una opción de tratamiento necesaria en búsqueda de remisión de enfermedad y llegar al trasplante. Siendo el objetivo de la terapia triple ser una "Terapia puente" para un Trasplante, el uso de Clofarabina debe estar sujeto en dos escenarios: pacientes. En nuestra institución, los pacientes que utilizan Clofarabina son aproximadamente 4 por año. Se debe tener un monitoreo de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida. El costo anual por paciente por uso de Clofarabina seria de S/. 179 200.000. Se cuenta con otras alternativas de tratamiento como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras, como Inmunoterapia (BLINATUMOMAB) o uso de CAR-T CELL, sin embargo, dichos tratamientos aún no están disponibles en nuestro medio, asociado a un mayor costo. Finalmente, en base a la discusión de la mejor evidencia científica disponible con respecto a esta tecnología sanitaria el panel decidió aprobar la clofarabina asociada a otros agentes quimioterapicos (ciclofosfamida y etoposido), como puente de tratamiento antes de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, para el tratamiento de pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda en recaída o refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previa.

Eficacia y seguridad de dasatinib en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda philadelphia positivo resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib / Efficacy and safety of dasatinib in adult patients with philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia resistant or intolerant to chemotherapy plus imatinib

ANTECEDENTES : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda, philadelphia positivo, resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. En la literatura se señala que, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) representa entre el 20.0 al 30 % de los casos de LLA. En el Perú, no se conoce el número de casos de LLA Ph+; sin embargo, se conoce que, en el 2019, la tasa de incidencia de LLA en personas mayores de 20 años fue de 1.04 casos por cada 100,000 personas y la tasa de mortalidad fue de 0.79 muertes por cada 100,000 personas.  Luego de la terapia de inducción con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), entre el 10 y 20 % de los pacientes desarrolla LLA resistente. Debido a la aparición de casos de resistencia o intolerancia a los TKI de primera generación (imatinib), se han desarrollado otros TKI, como dasatinib. En EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia en este grupo de pacientes con resistencia o intolerancia a TKI. Actualmente, dasatinib se encuentra disponible en EsSalud para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), Ph+ resistente o intolerante a tratamientos previos a dosis altas a imatinib y sin mutación T315l. No obstante, algunos especialistas de EsSalud solicitan que se amplíe el uso de dasatinib a pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante, aduciendo que dasatinib (con o sin quimioterapia) podría mejorar la sobrevida libre de progresión (SLP) del paciente. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib, con o sin quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura científica, se identificaron dos guías de práctica clínicas (GPC) elaboradas por The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y The European Society for Medical Oncology (ESMO), y dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) elaboradas por The Scottish Medicines Consortium (SMC) y Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC). Además, se encontraron dos estudios de fase II; sin grupo de comparación, el estudio START-L (Ottman et al., 2007), empleado para sustentar la aprobación acelerada de uso de dasatinib por parte de la Food and Drug Administration (FDA) y la aprobación de la European Medicines Agency (EMA) en pacientes con LLA Ph+ y resistencia o intolerancia a una terapia previa, y el estudio de Sakamaki et al., 2009. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad, sobre la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+y resistencia o intolerancia a la quimioterapia más imatinib. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC (NCCN 2021; Hoelzer et al. 2016), dos ETS (CONITEC 2020; SMC 2007), el estudio de fase II START-L, pivotal de dasatinib (Ottmann et al. 2007), y el estudio de fase II de Sakamaki et al. (Sakamaki et al. 2009). Las GPC del NCCN y ESMO coinciden en señalar que la evidencia disponible sobre el uso de dasatinib para el tratamiento de los pacientes con LLA Ph+ y resistencia o recaída no es de calidad. Por ello, la ESMO resalta que no hay una terapia estándar de reinducción y el NCCN recomienda, especialmente, la participación en un ensayo clínico. Las ETS del SMC y del CONITEC coinciden en dar una recomendación en contra del uso de dasatinib en pacientes con LLA Ph+ con resistencia/recaída a una terapia previa o al mesilato de imatinib. La SMC basó en que la terapia con dasatinib no sería costo-efectiva en este grupo de pacientes; y la CONITEC, en la alta incidencia de EAS, y las altas tasas de abandono del tratamiento y de reducción de dosis observadas en la evidencia analizada. Los estudios START-L y de Sakamaki et al., de fase II, presentaron limitaciones (e.g. falta de un grupo de comparación, pequeño tamaño de la muestra y la falta de acceso al protocolo del estudio) que afectan la validez de sus resultados. Aun así, sus resultados sugieren que el perfil de seguridad de dasatinib no puede ser considerado como favorable para los pacientes (altas tasas de eventos adversos, reducción de dosis de dasatinib y descontinuación del tratamiento). Actualmente, en EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia para pacientes con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de dasatinib con o sin quimioterapia en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib.

Eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia en cáncer gástrico metastásico con sobreexpresión de HER2, en pacientes sin tratamiento previo para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of the use of trastuzumab plus chemotherapy in metastatic gastric cancer with overexpression of HER2, in patients without prior treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 y que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. El cáncer gástrico es la tercera causa de muerte por neoplasia maligna en el mundo. En el Perú, el cáncer gástrico es la cuarta causa de muerte entre todas las enfermedades y la primera causa de muerte entre todos los cánceres. En el 2019 se reportaron alrededor de 6,271 casos nuevos y 6,272 muertes atribuidas a esta neoplasia. El cáncer gástrico metastásico (CGM) es una condición que a la fecha no tiene cura. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CGM, tratados con quimioterapia, es menos de 12 meses. En el contexto de EsSalud, los pacientes con CGM, suelen recibir, como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, regímenes de quimioterapia a base de platino (i.e., cisplatino u oxaliplatino) más una fluoropirimidina (i.e., fluorouracilo). No obstante, el IETSI-EsSalud ha recibido una solicitud de evaluación de eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia, como una alternativa terapéutica al uso de quimioterapia sola, para aquellos pacientes cuyos tumores tienen sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Se propone esta evaluación ya que algunos de los especialistas de la institución consideran que la adición de trastuzumab al esquema de quimioterapia podría ser de beneficio, en términos de sobrevida global (SG) y calidad de vida, para dicha población en particular. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC; incluyendo el Scottish Medicines Consortium, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer gástrico como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del Registro administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y el International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo), en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo), en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ e SISH o FISH positivo, o IHC 3+), y no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.  La evidencia clave para evaluar el uso de trastuzumab en combinación con quimioterapia (capecitabina o fluorouracilo más cisplatino) en la población de interés proviene de ToGA, un ECA internacional, de fase III y de etiqueta abierta. Los resultados de ToGA mostraron una mayor SG con trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola tanto en la población total del estudio (2.7 meses adicionales; HR 0∙74; IC 95% 0.60 - 0.91; p=0.0046) como en el subgrupo de pacientes con sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ y FISH positivo, o IHC 3+) (4.2 meses adicionales; HR 0.65; IC 95% 0.51 - 0.83; no se reporta el valor de p). Los resultados de calidad de vida y seguridad solo se reportaron para la población total del estudio. Estos mostraron ausencia de diferencia estadística en el cambio medio en la puntuación del GHS entre trastuzumab más quimioterapia y la quimioterapia sola, y una mayor proporción de EA serios con trastuzumab más quimioterapia (32% versus 28%, en el estudio ToGA, y 36% versus 28%, p=0.0354, en ClinicalTrials.gov), incluyendo una mayor tasa de eventos de disfunción cardíaca (5% versus 1%, p=0.0120, en el estudio ToGA). En cuanto a la calidad de la evidencia del estudio ToGA, se resaltan las siguientes limitaciones: i) Los resultados del análisis de SG corresponden a un segundo análisis interino con el 75% de los eventos requeridos para el análisis final. Al respecto, debe mencionarse que existe evidencia que indica que los análisis interinos o de estudios truncados sobrestiman el efecto del tratamiento en aproximadamente un 30% con respecto a los análisis finales o de estudios a término, independientemente del ajuste de desgaste del alga. ii) Los resultados de SG para el subgrupo con sobreexpresión de HER2 no fueron pre-planificados. En ese sentido, hubo incertidumbre sobre si los resultados reportados fueron consecuencia de las múltiples comparaciones realizadas en el estudio, lo que puede llevar al hallazgo de significancia estadística por mero azar. Además, dado que en el proceso de aleatorización no se estratificó según el estado de sobreexpresión de HER-2, hubo incertidumbre con respecto al balance de las características basales entre los grupos del estudio, lo que puede llevar al hallazgo de resultados espurios como consecuencia de la introducción de varios factores de confusión. iii) El estudio tuvo un diseño de etiqueta abierta, en donde tanto los participantes como los investigadores tenían conocimiento del tratamiento asignado. Esto aumenta el riesgo de sesgo de detección que podría favorecer al fármaco de interés, especialmente si se evalúan desenlaces subjetivos, como la calidad de vida. iv) Los análisis estadísticos no se realizaron en la población por intención de tratar. Además, en los análisis de subgrupos, algunos participantes fueron excluidos debido a falta de datos de laboratorio. Esto reduce la certeza de las estimaciones reportadas. v) El estudio fue patrocinado por la compañía farmacéutica que produce trastuzumab, lo que aumenta el riesgo de reporte de resultados que favorecen el fármaco bajo evaluación. Con todo lo mencionado previamente se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola en la población de interés, pues la evidencia del ensayo ToGA tiene serias limitaciones que no permiten identificar una ganancia neta en la SG con trastuzumab y, por el contrario, muestra una mayor tasa de eventos adversos serios asociados al uso de este medicamento. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de trastuzumab más quimioterapia (a base de platino más una fluoropirimidina) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.

Cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia em pacientes com mesotelioma peritoneal maligno / Cytoreduction surgery with hyperthermochemotherapy in patients with malignant peritoneal mesothelioma

INTRODUÇÃO: A associação de cirurgia citorredutora e perfusão intraoperatória da cavidade peritoneal, com solução quimioterápica hipertérmica, representa uma nova e promissora modalidade terapêutica para o MPM. Sua incidência varia em todo o mundo, sendo as maiores taxas observadas na Austrália, Bélgica e Grã-Bretanha. O surgimento do MPM está associado à exposição ao amianto. Com longo período de latência (15 a 60 anos), é esperado aumento na incidência do MPM nas próximas décadas. Em países como o Brasil, também é esperado aumento na mortalidade por essa neoplasia nos próximos anos. PERGUNTA: O tratamento com cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia é mais eficaz e custo-efetivo em pacientes com mesotelioma peritoneal difuso maligno quando comparado à quimioterapia sistêmica? TECNOLOGIA: Cirurgia de Citorredução (peritonectomia) com Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não foram encontrados ensaios clínicos sobre cirurgia de citorredução + HIPEC específicos para pacientes com MPM. Como a intervenção em questão é a HIPEC, estudos que utilizaram quimioterapia intraperitoneal normotérmica não foram considerados. Foram selecionados 11 estudos observacionais, que utilizaram bancos de dados de pacientes atendidos, em um ou mais centros de saúde. O número de pacientes avaliados nesses estudos variou de 11 a 401, e o período de coleta de dados de 3 a 26 anos. As técnicas de HIPEC utilizadas foram: em 4 estudos abdômen aberto (ou técnica do Coliseu); em outros 4 estudos abdômen fechado; em 2 estudos multicêntricos as abordagens cirúrgicas (aberta ou fechada) variaram entre os centros participantes e em um dos estudos detalhes da técnica não foram informados. A temperatura da HIPEC variou entre 40C e 43C, o tempo de administração da quimioterapia variou de 60 a 120 minutos, e a mitomicina c, associada ou não a outro medicamento (platina), foi utilizada na maioria dos estudos. A maioria dos estudos apresenta dados de sobrevida global em 5 anos, sendo observada uma variação entre 27% e 80,8%. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foram simulados 24 pacientes em cadeia de Markov, com horizonte temporal da vida toda, sob a perspectiva do SUS utilizando uma taxa de desconto de 5%. A razão de custo efetividade incremental (ICER) do procedimento foi estimada em R$56.929,28/ano de vida ganho. Em nenhuma das simulações o valor foi estimado abaixo de 1 PIB per capita. Quando o valor da cirurgia é reduzido a R$34.621,00 o ICER é igual a esse limiar. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A avaliação de impacto orçamentário estimou o valor incremental por centro de saúde assumindo que este realizaria 24 procedimentos por ano. Foi construído um modelo dinâmico de microssimulação com horizonte temporal de 5 anos. O parecer da SBCO estimou em 120-200 casos por ano de pseudomixoma peritoneal e mesotelioma peritoneal somados elegíveis para o procedimento. O resultado do impacto orçamentário médio anual para os 24 pacientes é R$ 1.692.864,36. Para toda a população, os valores por ano variaram de R$ 8.661.117,15 a R$ 14.657.044,06. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário da CONITEC realizado em 04 de dezembro de 2019, considerou que, apesar da evidência científica ser restrita, os resultados apontam para uma maior eficácia do tratamento com cirurgia de citorredução + HIPEC para os pacientes com mesotelioma peritoneal. A avaliação econômica encontrou uma razão de custoefetividade incremental com valor próximo a 2 PIB per capita por ano de vida ganho, o que foi considerado aceitável por se tratar de uma condição clínica rara. Portanto, emitiu-se recomendação preliminar pela incorporação no SUS da cirurgia de citorredução (peritonectomia) com Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC), para tratamento de mesotelioma peritoneal. Essa incorporação deverá ser feita em centros de saúde com profissionais capacitados para realização, por se tratar de um procedimento complexo. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 45 contribuições técnico-científicas e 13 contribuições de experiência ou opinião, a grande maioria concordante com a recomendação preliminar da CONITEC a favor da incorporação da cirurgia de citorredução + HIPEC para o tratamento de mesotelioma peritoneal. Apenas uma contribuição não concorda, nem discorda da recomendação, mas relata não ter experiência com o tema. Não há argumentação que justifique a alteração da recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 86° reunião ordinária, nos dias 4 e 5 de março de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação da cirurgia de citorredução + HIPEC para o tratamento de mesotelioma peritoneal, no SUS, conforme protocolo a ser elaborado pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: incorporar a cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia em pacientes com mesotelioma peritoneal maligno, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 64, seção 1, página 91, em 2 de abril de 2020.

Eficacia y seguridad del uso de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma multiple refractarios o en recaída luego de al menos una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of the use of daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone, compared with lenalidomide plus dexamethasone, in the treatment of adult patients with refractory or relapsed multiple myeloma after at least one line of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad caracterizada por una proliferación neoplásica de un clon único de células plasmáticas que producen una inmunoglobulina monoclonal, las cuales se acumulan en la médula ósea. Dicha acumulación lleva a una destrucción ósea masiva, manifestándose en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y fracturas patológicas. En Perú, se estimó una incidencia anual de 995 casos de MM para el 2018, lo que representaría el 1.7% del total de pacientes con cáncer en el país, según el reporte GLOBOCAN 2018. Las causas del MM son aún desconocidas, se trata de una enfermedad tratable pero que aún no tiene cura. La mediana de sobrevida de los pacientes con MM se encuentra alrededor de 5 años, y la mayoría de los pacientes recibe 4 o más líneas de tratamiento a lo largo del curso de la enfermedad. El tratamiento de MM en el caso específico de pacientes en recaída o refractariedad va a depender de diversos factores, entre los cuales se encuentra el tratamiento previo recibido y la tolerabilidad de cada paciente. En la actualidad, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con lenalidomida en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad en progresión de enfermedad que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previo. En este contexto, se envió al IETSI la solicitud de evaluación de la adición de daratumumab al esquema mencionado, sobre la hipótesis de una posible mayor eficacia del esquema triple (e.g., daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona) frente al esquema doble (e.g., lenalidomida con dexametasona). Por ello, el presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad comparativa de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona versus el esquema de solo lenalidomida en combinación con dexametasona en la población mencionada. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de la menos una línea de tratamiento en las bases de datos de PubMed, Cochrane Library, el metabuscador TRIPdatabase y el sitio web www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y centros especializados en oncología como European Society for Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daratumumab más lenalidomida y dexametasona, en comparación con lenalidomida más dexametasona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple refractario o en recaída luego de al menos una línea de tratamiento. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen expone la evidencia relacionada a la eficacia y seguridad del uso del esquema triple de daratumumab en combinación con lenalidomida y dexametasona, en comparación con el esquema doble de solo lenalidomida más dexametasona en el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractarios luego de al menos una línea de tratamiento previo. La evidencia identificada para la presente evaluación corresponde a cuatro GPC (NICE, ESMO, NCCN y ASCO), cuatro ETS (NICE, SMC, CADTH e IQWiG) y un ECA de fase III. Dos de las cuatro GPC identificadas (ASCO y NCCN) recomiendan el uso de un esquema triple por encima de un esquema doble, y dentro de las alternativas de esquema triple recomienda el esquema de daratumumab más lenalidomida más dexametasona. Por otro lado, la GPC de ESMO recomienda esquemas dobles y triples sin un orden jerárquico, y la GPC de NICE recomienda únicamente el esquema doble de lenalidomida con dexametasona. Las recomendaciones sobre el uso del esquema triple con daratumumab se basan en el ensayo clínico de fase III incluido en el presente dictamen, donde, brevemente, solo se observan beneficios en SLP más no en SG ni calidad de vida. De las ETS identificadas que evaluaron el esquema triple con daratumumab, las de SMC y CADTH concluyeron en recomendar su financiamiento dentro de sus determinados contextos, siempre y cuando se cuente con un acuerdo económico con la compañía comercializadora que permita que el esquema sea costo-efectivo para los sistemas de salud correspondientes. Dichas evaluaciones económicas no son extrapolables al contexto de nuestro país, donde no se cuenta con soporte legal para negociaciones de precios. Por otro lado, la ETS de IQWiG concluye que existe un beneficio en términos de SG a favor de daratumumab únicamente para el subgrupo de mujeres, mientras que el beneficio para hombres no ha sido probado; es de notar que debido al diseño del estudio los análisis por subgrupo solo pueden ser considerados exploratorios. Asimismo, el análisis realizado por IQWi no consideró el ajuste por sobrestimación en análisis interinos descrito por Bassler et al. Por último, no se observaron diferencias para los desenlaces de calidad de vida, mientras que se observó una mayor frecuencia de eventos adversos severos asociados al tratamiento con daratumumab. En el ECA de fase III identificado para responder a la pregunta PICO se tiene que no se reportan desenlaces relacionados a la calidad de vida, y se muestran resultados de SG de un análisis interino. Los resultados reportados en el ensayo sobre la SG muestran una ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre los brazos de estudio (HR: 0.64; IC95%: 0.40-1.01; p=0.0534, RR: 0.65; IC95%: 0.42-1.01; p=0.056), la cual se acentúa aún más luego de la corrección por sobreestimación en análisis interinos descrita por Bassler et al., 2010 (RR: 0.9; IC95%: 0.59-1.42). Dichos resultados ajustados se condicen con la comunicación corta publicada luego de 3 años de seguimiento, donde no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Con ello se tiene que, el esquema triple con daratumumab no ha mostrado un beneficio en términos de SG ni calidad adicional al ofrecido por el esquema doble con solo lenalidomida y dexametasona, el cual se encuentra disponible en la institución para el tratamiento de pacientes con MM en recaída o refractariedad previamente tratados. A ello se suma un perfil de seguridad desfavorable para el esquema con daratumumab, donde se observa una mayor ocurrencia de eventos adversos serios y posiblemente menor tolerabilidad por los eventos adversos asociados a la infusión de daratumumab, los cuales no se encuentran en el esquema doble administrado oralmente. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso del esquema triple de daratumumab en los pacientes con MM en recaída o refractariedad luego de al menos una línea de tratamiento.

Eficacia y seguridad de cetuximab más quimioterapia en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable, sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of cetuximab plus chemotherapy in the treatment of metastatic and unresectable recurrent head and neck cancer, without prior systemic treatment in metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidermoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se t

Eficacia y seguridad de cetuximab más quimioterapia en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable, sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of cetuximab plus chemotherapy in the treatment of metastatic and unresectable recurrent head and neck cancer, without previous systemic treatment in metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidemnoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres ,grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se tratan con cirugía o radioterapia de intención curativa. Los tumores regionales o localmente avanzados, son tratados mediante la combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Para los CCyC con enfermedad metastásica, o enfermedad locorregional avanzada con recurrencias, se recomienda el tratamiento paliativo mediante radioterapia local o regional para controlar el dolor. pero la mayor parte recibe quimioterapia como terapia sistémica. OBJETIVO: El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico irresecable sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea celular animal (Sp2/0) mediante tecnología de ADN recombinante, con actividad antineoplásica, cuya diana específica es el receptor del EGFR (European Agency for the Evaluation of Medicinal, 2017). En cuanto a su mecanismo de acción, cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente cinco a diez veces superior a la de los ligandos endógenos. Cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor. Además, fomenta la internacionalización del EGFR, conllevando a una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular (down-regu/ation), y dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (European Agency for the Evaluation of Medicinal, 2017). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de cetuximab más quimioterapia a base de platino y fluorouracilo comparado con quimioterapia basada en platino y fluorouracilo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA. EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal, relacionada al uso de cetuximab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable. sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. En el presente dictamen se incluye la revisión de la literatura publicada a la fecha (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados con respecto al uso de cetuximab definida en la pregunta PICO. Se incluyeron cuatro guías de práctica clínica (GPC). una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III de etiqueta abierta (EXTREME) junto con sus resultados de calidad de vida. A la fecha, la evidencia detrás de las GPC, ETS. y RS, se basa en los resultados del ensayo EXTREME, el cual ha sido considerado como la evidencia central del presente dictamen. En el estudio EXTREME (Vermorken et al.. 2008) se observó una disminución en el riesgo de muerte en el grupo cetuximab (HR para muerte: 0.80; IC 95 °/0: 0.64-0.99; p=0.04) y una reducción del riesgo de progresión en pacientes tratados con cetuximab (HR para progresión: 0.54: IC 95 %I 0.43-0.67; p <0.001). Se debe tener en cuenta que el estudio presenta limitaciones importantes, por lo que se debe interpretar con precaución sus resultados ante la falta de claridad en la estimación de los ajustes de la significancia estadística. el reporte de resultados con intervalos de confianza al 95 %. un intervalo de confianza muy cercano al uno (como límite de no diferencia) para el riesgo de muerte y un valor p que es marginal al límite habitual de 0 05. A todo lo anterior se suma, la falta de un beneficio global adicional en la calidad de vida a favor de cetuximab y que al ser un estudio de etiqueta abierta existiría un alto riesgo de sesgo por el conocimiento de los tratamientos asignados a los participantes. Con respecto a la seguridad del uso de cetuximab: el estudio EXTREME mostró una mayor proporción de eventos adversos en piel, equilibrio del magnesio y sepsis en el grupo de pacientes que recibieron quimioterapia; los eventos cardiacos adversos agrupados no mostraron diferencias significativas. a pesar que. sepresentaron un mayor número de eventos cardiacos (insuficiencia cardiaca congestiva, infarto e isquemia, y muerte súbita) en el grupo de pacientes tratados con cetuximab. Asimismo, la FDA incluyó una advertencia que informa del riesgo de reacciones graves a la infusión y de eventos cardiacos y/o muerte súbita en pacientes tratados con cetuximab. Así. no queda claro el balance de riesgo beneficio en relación al uso de cetuximab en la población de interés del presente dictamen. Por su parte, el NICE, usando el estudio EXTREME para establecer la eficacia y seguridad de cetuximab, considera que, el precio de venta en el mercado, de este producto no sería una alternativa con un buen perfil de costo-efectividad, y condiciona su recomendación de uso a un descuento confidencial sobre el precio, por lo que no es posible valorar el efecto de esta decisión ni extrapolar la información al contexto del Seguro Social del Perú (EsSalud). CONCLUSIONES: No existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio clínico neto de cetuximab sobre desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, tales como, la sobrevida global, calidad de vida o seguridad. Siendo así, la falta de certeza de un beneficio adicional de cetuximab frente a los agentes quimioterapéuticos tradicionales que se encuentran actualmente incluidos en el petitorio farmacológico de EsSalud. no justificaría su uso. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable. sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica.

Eficacia y seguridad de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, alk positivo en pacientes no tributarios de quimioterapia y sin tratamiento sistémico previo / Efficacy and safety of crizotinib for the treatment of non-small cell lung cancer, positive alk in patients not subject to chemotherapy and without previous systemic treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación del uso de crizotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo por no ser tributario debido a contraindicación. El cáncer de pulmón es uno los canceres más letales tanto en hombres como mujeres (Siegel 2014). Más de la mitad de los pacientes diagnosticados con cáncer de pulmón mueren dentro del primer año desde su diagnóstico y la sobrevida a los 5 años es alrededor del 17.8 % (National Cancer Institute). El cáncer de pulmón es una de las neoplasias malignas más letales en ambos sexos. Puede agruparse en dos categorías, el cáncer de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés) y el cáncer de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), representando el 15 % y 85 % de los casos de cáncer de pulmón, respectivamente. Dentro del NSCLC, existen tres sub categorías principales: carcinoma de células grandes indiferenciadas (5 - 10 %). adenocarcinoma (40 %) y carcinoma de células escamosas (25 - 30 %). La fusión del gen quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) está activo en aproximadamente 3 - 7 % de los pacientes con NSCLC. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Crizotinib es una molécula pequeña selectiva que inhibe al receptor de tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas. La actividad antitumoral de crizotinib se basa en su capacidad de inhibir selectivamente el crecimiento e inducción de la apoptosis de las células tumorales que exhiben eventos de fusión ALK. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. En respuesta a una nueva solicitud, este dictamen tiene como objetivo evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia clínica y perfil de toxicidad del uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo, sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos. La única evidencia respecto a los efectos de crizotinib en pacientes con NSCLC avanzado, ALK positivo y sin tratamiento sistémico previo, proviene de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de fase III, multicéntrico y abierto (PROFILE 1014), el cual fue interrumpido después del análisis del desenlace primario de la sobrevida libre de progresión (SLP). Los resultados favorecieron el uso de crizotinib en comparación a quimioterapia (QT) en términos de la SLP con una ganancia de aproximadamente tres meses en la mediana de la SLP respecto al uso de QT. El análisis por intención a tratar (ITT) de la sobrevida global (SG) no mostró diferencias entre ambos tratamientos. Por otro lado, aunque el cambio en el puntaje de las escalas de calidad vida, respecto a los basales, fueron significativamente mayores con crizotinib. lanaturaleza abierta del estudio para la medición de este desenlace subjetivo disminuye la confianza en sus estimados. Además, ambos grupos de tratamiento produjeron cambios positivos en las valoraciones de la calidad de vida. respecto al basal. La evaluación de tecnología sanitaria (ETS) realizada por NICE hizo una recomendación condicionada a la aplicación de un descuento al precio del medicamento acordado de manera confidencial entre el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) y el fabricante. El análisis de costo efectividad se basó en extrapolación de resultados del estudio interrumpido PROFILE 1014, que requirió la aceptación de varios supuestos en concordancia con la opinión de los expertos clínicos debido a la ausencia de información disponible, pero que no se sustentaban en ninguna evidencia. El factor clave decisivo final para decidir que crizotinib era más costo efectivo que la QT fue la aplicación del descuento, por el que se recomendó su uso como una opción, pero condicionada a que se cumpla el descuento acordado. Aun así, el comité evaluador de NICE consideró que con los datos disponibles existía incertidumbres en determinar la ganancia en la SG con el tratamiento con crizotinib respecto a QT. Hasta el momento, con los datos disponibles, no se ha establecido de manera confiable si el tratamiento de primera línea con crizotinib ofrezca una ganancia en la SG respecto al uso de QT, en pacientes con NSCL avanzado y ALK positivo. Los datos de la sobrevida del único ECA eran inmaduros cuando el estudio se interrumpió para el análisis del desenlace primario, ya que solo el 26 % de la población aleatorizada había fallecido. El ensayo permitió que se hicieran decisiones de tratamiento después de la progresión de la enfermedad. lo cual implica un alto riesgo de sesgo para la estimación de la SG. En el intento de ajustar por el cruce de pacientes para estimar la SG. el fabricante usó nueve distintos modelos, la mayoría de ellos produjeron intervalos amplios y solo cuatro mostraron diferencia estadísticamente significativa. Asimismo, la evaluación económica implementó datos calculados a partir de supuestos, lo cual puede afectar substancialmente los resultados de costo efectividad. La población de interés de este dictamen no es tributaria de recibir QT por parámetros hematológicos, pero el uso de crizotinib no está exento de daño en la función medular. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad; en comparación al 30% de los pacientes que sufrió neutropenia en el grupo de QT, siendo 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Estas incidencias de neutropenia y respectiva gravedad, son bastante similares entre los grupos de QT y crizotinib. Respecto a la anemia, aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto toxico en la función medular. incluyendo casos de mayor severidad, al igual que la QT. Por otro lado, si los pacientes presentaron parámetros hematológicos desfavorables. no existe ninguna garantía a partir de la información disponible, que el uso de crizotinib no afecte la función medular. Además, los pacientes que padecen de una hepatopatía crónica de base que ha condicionado una plaquetopenia secundaria, tienen mayor riesgo de empeorar su condición médica con el uso de crizotinib. Cerca de la tercera parte de los pacientes tratados con crizotinib experimentaron elevación de las enzimas hepáticas, de las cuales, la cuarta parte fue de grado 3 o 4 de severidad y el 1.5% (cinco pacientes) fue catalogado como evento adverso serio Aparte, ocho pacientes sufrieron de hepatotoxicidad. incluyendo dos muertos por daño hepático. Si un paciente padece de una hepatopatía crónica de base. existe un riesgo importante de mayor daño hepático con el uso de crizotinib. que puede llegar a ser mortal en algunos casos. Este riesgo ha sido considerado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), requiriendo un monitoreo más intenso de estos eventos adversos. CONCLUSIONES: Los datos disponibles ponen de manifiesto que crizotinib tiene también un efecto tóxico en la función medular, incluyendo casos de mayor severidad. aligual que la QT. En el grupo de crizotinib, el 21 % de los pacientes sufrió de neutropenia, siendo el 11 % de grado 3 o 4 de severidad: en comparación con el 30 % en el grupo de QT, siendo el 15 % de grado 3 o 4 de severidad. Aunque la proporción de pacientes afectados de anemia fue menor en el grupo de crizotinib (9 % vs 32 %), el tratamiento con crizotinib también deprimió la hematopoyesis. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de crizotinib en el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC. ALK positivo. sin tratamiento sistémico previo y no tributarios a quimioterapia sistémica por contraindicación de parámetros hematológicos.

Trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivometastático em primeira linhade tratamento / Trastuzumab for the treatment of HER2-positivometastatic breast cancer in first-line treatment

CONTEXTO: O câncer de mama é o câncer mais comum em mulheres no Brasil. Em estádio avançado é considerado uma doença incurável. Estima-se que 25% a 30% dos tumores superexpressam o fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER-2), o que impacta negativamente no prognóstico. O SUS fornece trastuzumabe, um anticorpo monoclonal que bloqueia HER-2 para câncer de mama inicial e estádio III em associação a outro quimioterápico ou em monoterapia. TECNOLOGIA: Trastuzumabe. INDICAÇÃO: Câncer de mama metastático. PERGUNTA: O trastuzumabe em associação à quimioterapia disponível no SUS é eficaz e seguro no tratamento de câncer de mama metastático em comparação às opções disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi elaborado um Parecer Técnico-Científico segundo as Diretrizes do Ministério da Saúde. Após busca ampla da literatura, foram incluídos seis estudos, quatro sobre trastuzumabe em primeira linha de tratamento para mulheres que nunca utilizaram trastuzumabe, e dois sobre a continuação do trastuzumabe após a progressão da doença metastática (segunda linha de tratamento da doença metastática). A avaliação do risco de viés mostrou qualidade moderada - ressalta-se que todos os estudos foram abertos. A análise conjunta dos resultados mostrou benefício do trastuzumabe em primeira linha para sobrevida global (HR = 0,79; IC95% 0,67 a 0,94; I2 = 0%, p= 0,86) e sobrevida livre de progressão (HR = 0,56; IC95% 0,48 a 0,64; I2 =0%, p=0,53). Para trastuzumabe em segunda linha foi observado benefício em sobrevida livre de progressão (HR= 0,72; IC95% 0,59 a 0,88; I2 = 0%, p= 0,72). Em ambos os cenários, primeira e segunda linhas, as participantes que utilizaram trastuzumabe apresentaram mais eventos adversos e eventos adversos graves - destaca-se o risco três vezes maior de eventos adversos cardíacos graves para trastuzumabe na análise conjunta dos estudos que o avaliaram em primeira linha (RR = 3,3 com IC95% 1,52 a 7,29; I 2 =0%, p=0,39). Nos poucos estudos que avaliaram a qualidade de vida não foi observada diferença entre as participantes que utilizaram trastuzumabe e as que não utilizaram - vale ressaltar que todos os estudos foram abertos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O custo total estimado para o tratamento com docetaxel foi de R$ 56.560,00 com uma efetividade associada de 0,9 AVAQ. Para a associação, o custo total de tratamento foi de R$ 116.384,00 com uma efetividade associada de 1,25 AVAQ. A razão de custo-efetividade incremental (ICER) foi de R$ 172.460,00/AVAQ. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em cinco anos o impacto orçamentário incremental seria de R$ 404.452.815,84. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O trastuzumabe é fornecido para o tratamento de câncer de mama metastático no Reino Unido, Austrália, Espanha e Canadá. DISCUSSÃO: A razão de custo-efetividade incremental foi de R$171.486,00/AVAQ. Dessa forma, o tratamento com trastuzumabe não seria custo-efetivo sobre um limiar de três PIB/capita. Um ponto importante que não foi respondido pela literatura é a avaliação do uso de trastuzumabe no contexto metastático por mulheres que utilizaram esse medicamento para doença inicial ou estádio III, para as quais o SUS já fornece o anticorpo. Considerando o benefício adicional de 0,35 AVAQ em quatro anos, foi calculado que o valor do trastuzumabe para câncer de mama seria de R$ 626,32, o que contrasta com o custo estimado do trastuzumabe com compartilhamento de dose sem perda (R$ 3.533,57), considerado na análise de custo-efetividade, e com 20% de perda (R$ 4.299,18). O PTC conclui seu parecer com uma recomendação fraca a favor da tecnologia. RECOMENDAÇÃO: Os membros do Plenário discutiram a necessidade de se estabelecer critérios bem definidos de inclusão de pacientes, em Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas, além de negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. Ressaltaram também que a ampliação do diagnóstico precoce do câncer de mama seria uma alternativa muito mais custoefetiva. Foi mencionado ainda que existe Parceria para o Desenvolvimento Produtivo (PDP) para o transtuzumabe e que o medicamento já se encontra incorporado no SUS para as pacientes com câncer de mama inicial e localmente avançado. A partir do exposto, os membros do Plenário da CONITEC, em sua 53ª reunião ordinária, no dia 8 de março de 2017, recomendaram que a matéria fosse enviada à Consulta Pública com manifestação preliminar favorável à incorporação do trastuzumabe para tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento conforme Diretrizes Terapêuticas e Diagnósticas e mediante negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. CONSULTA PÚBLICA: Realizada entre os dias 12/04/2017 e 02/05/2017, a Consulta Pública n° 13 recebeu 73 contribuições técnico-científicas e 383 contribuições de experiência ou opinião. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário, no dia 08/06/2017, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. DECISÃO: Incorporar o trastuzumabe para o tratamento do câncer de mama HER2-positivo metastático em primeira linha de tratamento, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 29, publicada no DOU nº 148, do dia 03 de agosto de 2017, seção 1, pág. 114.(AU)

Exenatida para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 / Exenatide for the treatment of type 2 diabetes mellitus

TECNOLOGIA: Byetta® (exenatida). INDICAÇÃO NA BULA: -Terapia adjuvante para a melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 que estejam tomando metformina ou uma sulfonilureia ou uma combinação de metformina e sulfonilureia, mas que não tenham ainda atingido um controle glicêmico adequado; -Terapia adjuvante para a melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e IMC > 25kg/m2 que estejam tomando uma tiazolidinediona, ou uma combinação de tiazolidinediona e metformina, mas que não tenham ainda atingido um controle glicêmico adequado; -Melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e IMC > 25kg/m2 em combinação com uma insulina basal/longa duração com ou sem metformina e/ou uma tiazolidinediona. PERGUNTA: exenatida é eficaz e seguro para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2? EVIDÊNCIAS: foram incluídos uma revisão sistemática e metanálise em rede e um ensaio clínico randomizado, que avaliaram a exenatida para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. A exenatida demonstrou eficácia frente ao placebo considerando os desfechos selecionados, tanto na revisão sistemática quanto no ensaio clínico. No entanto, a dose da exenatida no ensaio clínico (10mcg nas primeiras quatro semanas e 20mcg nos onze meses seguintes do estudo) foi superior à dose diária definida (DDD) recomendada pela Organização Mundial da Saúde (15mcg). Na revisão sistemática a dose de exenatida não foi especificada. A exenatida administrada conjuntamente com metformina, no ensaio clínico, demonstrou melhoria do controle glicêmico, melhorando os níveis de adipocitocina e de sensibilidade à insulina frente à metformina administrada conjuntamente com placebo. Não houve diferenças estatisticamente significantes quanto à eficácia da exenatida em comparação com insulina, sulfonilureias e metformina, na revisão sistemática. Quando comparado com insulina e sulfonilureias, na revisão sistemática, a exenatida reduziu o risco de hipoglicemia e aumentou o risco de descontinuação do tratamento. A exenatida não se destacou entre as principais alternativas de tratamento para redução dos índices de hipoglicemia, redução dos índices de descontinuação do tratamento e aumento dos índices do controle glicêmico, de acordo com a superfície sob a curva de classificação cumulativa (SUCRA) medido na revisão sistemática. Os eventos adversos relatados pelos pacientes no grupo exenatida + metformina, no ensaio clínico, foram náuseas e vômitos, acometendo quatro indivíduos dos 171 participantes. CONCLUSÕES: a exenatida é um antidiabético indicado como adjuvante no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 com a finalidade de baixar e manter a glicemia em níveis normais. Exenatida + metformina demonstraram eficácia no controle glicêmico em comparação com metformina + placebo. Estudos sugerem não haver evidências da eficácia da exenatida frente aos medicamentos sulfonilureia, metformina e insulina, para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Exenatida apresentou um aumento na hipoglicemia e na descontinuação do tratamento. Náuseas e vômitos foram os eventos adversos relatados quando exenatida foi utilizada conjuntamente com metformina. Foram encontradas uma diretriz do NICE (2017) e alguns documentos do CADTH. Nenhum deles recomendou o uso da exenatida no tratamento do diabetes mellitus tipo 2.(AU)

Levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil resistentes à monoterapia / Levetiracetam as adjuvant therapy in patients with juvenile myoclonic epilepsy resistant to monotherapy

CONTEXTO: A epilepsia é uma doença cerebral crônica caracterizada pela recorrência de crises epilépticas não provocadas. Conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) vigente do Ministério da Saúde (MS), o tratamento disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) inclui os agentes antiepilépticos fenobarbital, fenitoína, primidona, topiramato, lamotrigina, carbamazepina e valproato de sódio. As epilepsias idiopáticas generalizadas são classificadas como síndromes epilépticas. A EMJ é a mais comum dentre as síndromes da adolescência e uma das mais frequentemente diagnosticadas. A maioria dos pacientes com EMJ apresentam bom controle do quadro clínico com a utilização do valproato de sódio em monoterapia, mas na falha ou impossibilidade de seu uso, fármacos como a lamotrigina e o levetiracetam podem ser utilizados. TECNOLOGIA: levetiracetam (Keppra®). INDICAÇÃO: Terapia adjuvante, ou seja em associação com o valproato de sódio, em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) resistentes à monoterapia. PERGUNTA: O uso do levetiracetam em regime de terapia adjuvante, é eficaz, seguro e custoefetivo em relação à continuação da monoterapia em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil, resistentes a outros agentess antiepilépticos na perspectiva do SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência da utilização do levetiracetam associado à tratamento prévio com um agente antiepiléptico para o tratamento da EMJ é baseada em um ensaio clínico duplo-cego que apresentou redução significante de 50% no número de dias por semana com crises convulsivas s (OR = 4,77; IC 95% 2,12 ­ 10,77; p<0,0001 e um maior número de pacientes, que receberam levetiracetam, apresentaram ausência total de crises durante o tratamento (16,7% dos pacientes, p = 0,03, vs 3,3 % do grupo que recebeu placebo). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo de custo-efetividade comparando a monoterapia com ácido valpróico ao tratamento adjuvante do levetiracetam (associado) ao ácido valpróico. Foi elaborado um modelo baseado primeiramente em uma árvore de decisão, seguido por um modelo de Markov. No caso-base a razão de custo-utilidade incremental (RCUI) foi de R$ 58.294 por ano de vida ajustada pela qualidade, que na análise de sensibilidade univariada variou entre R$ 22.119 e R$ 80.359. Avaliação de Impacto Orçamentário: Conforme as estimativas feitas pelo demandante o impacto orçamentário será de aproximadamente R$ 1,58 milhão no primeiro ano e de R$ 43,6 milhões nos primeiros 5 anos após a incorporação. Na análise de sensibilidade realizada o impacto orçamentário para os próximos 5 anos variou entre R$ 14,5 e R$ 87,3 milhões. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: o levetiracetam é utilizado em terapia adjuvante para o tratamento de crises mioclônicas em agências como o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) e Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), de acordo com condições estabelecidas Discussão: A evidência do tratamento com levetiracetam em pacientes resistentes à monoterapia padrão, associado ao medicamento já utilizado, ocasionou em redução significante de pelo menos 50% no número de dias por semana com crises convulsivas e um maior número de pacientes apresentaram ausência total de crises convulsivas durante seu período de seguimento. Porém trata-se de evidência indireta e de baixa qualidade. Os estudos para essa indicação da tecnologia são escassos e há baixa probabilidade de novos estudos serem realizados. A avaliação econômica foi custo-efetiva na adição do levetiracetam ao medicamento previamente utilizado em monoterapia, em pacientes resistentes, com um impacto orçamentário de até R$ 87,3 milhões em 5 anos, de acordo com a análise de sensibilidade. A secretaria executiva da CONITEC estimou o número de pacientes, que considera mais adequada para o cálculo, que foi 7,8% maior que a população considerada na análise do demandante, o que levaria a um impacto orçamentário ainda maior. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: A CONITEC em sua 54ª reunião no dia 06 de abril de 2017, recomendou preliminarmente a incorporação no SUS do levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes com epilepsia mioclônica juvenil resistentes à monoterapia, condicionada à redução de preço e consonância com a atualização do PCDT de Epilepsia. Consulta pública: Foi realizada a Consulta Pública nº 22/2017, entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017 e recebeu 105 contribuições, sendo 88 sobre experiência ou opinião e 17 técnicocientíficas. Todas as contribuições foram avaliadas quantitativamente e qualitativamente. Seu conteúdo não trouxe novas evidências e informações que pudessem modificar a recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião ordinária do plenário do dia 07/06/2017 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação do levetiracetam para pacientes com epilepsia mioclônica juvenil (EMJ) resistentes à monoterapia, associando-o ao medicamento já utilizado, condicionado à negociação de preço e conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 264/2017.(AU)

Eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico de células T alk negativo con progressión de enfermedad a m´s de 2 líneas de qumioterapia / Efficacy and safety of brentuximab vedotin in the treatment of patients with anaplastic alkaline T-cell lymphoma with progression of disease to more than 2 lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El present dictamen expone la evaluación de tecnología de l eficacia y seguridad de brentuximab vedotin en el tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico de células T sistémico ALK negativo con progresión de enfermedad a más de 2 líneas de quimioterapia. Aspectos Generales: El linfoma anaplásico de células grandes (ALCL por "anaplastic large cell lymphoma") es un tipo rato, agresivo y heterogéneo no Hodgkin (LNH) de células T con expresion CD30 en las células tumorales. El ALCL constiuye aproximadamente el 2-3% de todos los LNH y menos del 15% de todos los linfomas periférico de células T. Tecnologia Sanitaria de Interés: Brentuximab vedotin es un conjugado de anticuerpo-medicamento que consiste en tres componentes: (i) el anticuerpo quimérico IgG1 cAC10 específico para CD30 jumano; (ii) el agente bloqueador de microtúbulos MMAE (monomethyl auristatin E); y (iii) un proteasa separable que une covalentemente el MMAE AL Cac10 (11). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de brentuximab vedotin como tratamiento de pacientes con diagnóstico de linforma anaplásico de celulas T, ALK negativo, con progressión de enfermedad a más de 2 líneas de quimioterapia. Eseta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Helath System Evidence. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de la evidencia cientifica para el sustento del uso de brentuximab vedotin como tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma anaplásico de célulaas T, ALK negativo, con progressión de enfermedad a más de 2 líneas de quimioterapia. Se presenta la evidencia disponbible según el tipo de publicación en los criterios de inclusión. CONCLUSIONES: Brentuximab vedotin ha sido evaluado en un solo ensayo pequeño, abierto de fase II y sin grupo comparador. El objetivo primario fue determinar la eficacia antineoplásica del agente vedotn (1.8 mg/kg vía E.V cada 3 semanas) en términos de la tasa de respuesta objetiva (TRO) . De manera secundaria se midieron los desenlaces de tiempo hasta a evento como la SG y la SLP. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI, no aprueba el uso de brentuximab vedotin para el tratamiento de pacientes con ALCLs, ALK negativo y con progressión a > = 2 líneas de quimioterapia.

Eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto, con al menos dos líenas de tratamiento previo / Efficacy and safety of ibrutinib in the treatment of patients diagnosed with mantle cell lymphoma, with at least two previous treatment regimens

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto. Aspectos Generales: El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo muy agresivo de linforma no-Hodgkin que se origina por la malignización de los linfocitos B en el margen externo del folículo de un ganglio linfático o zona del manto y se caracteriza por la translocación cromosomal t)11,14) y la sobre-expresión de la ciclina D1(1). Su incidencia se estima en0.51 casos por cada 100,000 habitantes, representando el 2-10% de todos los linforma no-Hodgkin. Epidemiológicamente se caracteriza por ser más frecuente en varones entre los 60-68 años de edad. Tecnología Sanitaria de Interés: Ibrutinib, un inhibidor covalente de primera generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés(, es una molécula pequeña que se une de manera irreversible al residuo 481 de cisteína en el dominio de la quinasa de la tirosina de Bruton de las células B. Adicionalmente, ibrutinib también se puede unir a otros dominios de quinasa que contienen un residuo de cisteína homólogo, tales como HER2, BLK y JAK3 entre otros. El linforma no-Hodgkin de células del manto es un tipo de neoplasia de células B. La quinasa de Bruton se encuentra por debajo de la cascada de señalización del receptor de las células B. La señal enviada por el receptor de dichas células, ya sea dependiente o independiente de antígenos, es considerada una de los principales mecanismos detrás de la progresión de este tipo de neoplasias, ya que juega un rol critico en la supervivencia y proliferación de las células B. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes que han progresado a más de dos lineas de tratamiento previo. Esta búsqueda se realizó utilizando las bases de datos MEDLINES, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE, CINAHL, COCHRANE y TRIP DATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta noviembre 2016 que sustente el uso de ibrutinib en el tratamiento de LCM para pacientes que han recibido dos o más líneas de tratamiento previo. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta noviembre 2016 en relación al uso de ibrutinib en pacientes con LCM que han recibido más de dos líenas de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes con al menos dos líneas de tratamiento.

Eficacia y seguridad de azacitidina en el tratamiento de leucemia mieloide aguda debut no elegibles para quimioterapia intensa / Efficacy and safety of azacitidine in the treatment of acute myeloid leukemia not eligible for intensive chemotherapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen presenta la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de azacitidina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda debut, no tributarios a trasplante. Aspectos generales: La leucemia mieloide aguda (LMA) es un trastorno clonal heterogéneo que involucra una proliferación y diferenciación anormal de las células madre hematopoyéticas. La incidencia aumenta con la edad, siendo más frecuentemente diagnosticada entre los 65 y 74 años de edad, con una mediana de edad de diagnóstico de 67 años(1), y es la leucemia más frecuente en adultos. Tecnología Sanitaria de Interés: La Azacitidina es un nucleósido de pirimidina, análogo de citidina(16). Inhibe la ADN metiltransferasa, que es la enzima responsable de metilar ADN recientemente sintetizado, resultando en síntesis de ADN hipometilado y consecuentes cambios en la transcripción y expresión de genes. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre Azacitidina en el tratamiento de LMA en las bases de datos: Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, European Society For Medical Oncology (ESMO), National Guideline of Clearinghouse (NGC), y National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de los Estados Unidos, y The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) de Escocia. RESULTADOS:Guias de Pratica Clinica: La guía refiere que la estrategia de quimioterapia de inducción está influenciada por las características individuales del paciente, como la edad, la presencia de condiciones de comorbilidad que afecten el estado funcional, e historia de mielodisplasia. Los pacientes cuyo estatus los hace malos candidatos para regímenes estándar de quimioterapia pueden aún ser aptos de participar en ensayos clínicos usando agentes epigenéticos diseñados para atender a esta población de pacientes. Si un ensayo clínico no es opción, entonces la terapia de baja intensidad o cuidados de soporte pueden ser la opción apropiada. Revisiones Sistemáticas y Meta-Análisis: No se encontraron revisiones sistemáticas ni meta-análisis de azacitidina en pacientes con LMA no elegibles para quimioterapia intensa. Evaluaciones de Tecnologías: El National Institute for Health and Clinical Excellence - NICE, del Reino Unido, realizó una evaluación de tecnología sobre azacitidina en leucemia mieloide aguda con más de 30% de blastos medulares. Esta evaluación se publicó el 27 de julio de 2016. La evaluación de tecnología se realizó en base a la información proveída por el fabricante, que consistió en un solo ensayo controlado: el AZA-AML-001, un estudio internacional multicéntrico, controlado, de fase III, de etiqueta abierta, con diseño de grupos paralelos. CONCLUSIONES: EDl Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de azacitidina como alternativa de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide aguda debut con conteo de blastos entre 20% y 30% y no elegibles para terapia intensa, según lo establecido en el anexo 1. El periodo de vigencia de este dictamen es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, her2 negativo, que ha progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y a más de una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of everolimus in combination with exemestane for the treatment of metastatic breast cancer with positive hormone receptors, her2 negative, which has progressed to non-steroidal aromatase inhibitors and to more than one line

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de eficacia y seguridad del uso de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Aspectos Generales: A nivel mundial, el cáncer de mama es el tipo de cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres. En Perú se realizó un análisis de la situación de cáncer del país entre los años 2006 y 2011 en el cual se estableció, que dentro de todos los tipos de cáncer reportados durante esos años, el cáncer de mama fue el segundo tipo de cáncer más frecuente entre las mujeres. Por otro lado, el cáncer de mama metastásico supone la principal causa de muerte en pacientes con cáncer de mama, más del 90% de pacientes con cáncer de mama mueren a causa de la metástasis. Tecnologia Sanitaria de Interés: Everolimus es considerado una terapia dirigida y clasificado como un inhibidor de mTOR. La proteína target de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) es una proteína serina/treonina quinasa clave en la vía de señalización fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)/ proteína quinasa B (AKT)/ mTOR. Esta vía de señalización se encarga de diversos procesos celulares corno crecimiento celular, proliferación celular, metabolismo celular, la autofagia y la angiogénesis. Everolimus se une al complejo de proteínas de unión llamado FKBP-12, la cual se une a mTOR ocasionando defosforilación e inactivando a la quinasa p70S6. La quinasa P70S6 se encarga de estimular componentes ribosomales necesario para la síntesis de proteínas y la progresión del ciclo celular. METODOLOGIA: Estrategia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta agosto 2016 para el sustento del uso de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: -\tLa presente evaluación de tecnología sanitaria recoge la mejor evidencia científica publicada hasta agosto 2016, con relación a la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Existen pacientes con cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, que han progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y a más de una línea de quimioterapia; en quienes el uso de exemestano, un inhibidor de aromatasa esteroideo, sería una alternativa de tratamiento. Sin embargo, debido a la alta proporción de pacientes que generan resistencia a terapia endocrina y al corto beneficio de una segunda línea de terapia endocrina; se genera la necesidad de evaluar si la adición de everolimus a exemestano, supone un beneficio en relación al uso de exemestano como monoterapia. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideo y más de una línea de quimioterapia.

Seguridad y eficacia de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración que han progresado a quimioterapia a base de docetaxel / Safety and efficacy of abiraterone acetate in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer who have progressed to docetaxel-based chemotherapy

A nivel mundial, el cáncer de próstata es el segundo cáncer más común para hombres. En el 2012, se estimó una prevalencia de los últimos 5 años de cerca de 4 millones de pacientes diagnosticados con cáncer de próstata entre el total de la población mundial de hombres. En el cáncer de próstata, el crecimiento de las células cancerígenas está usualmente mediado por andrógenos (e.g., testosterona). Es por ello, que uno de los tratamientos más comunes para este tipo de cáncer es la disminución de los niveles de andrógenos a través de la castración, ya sea quirúrgica u hormonalmente. Sin embargo, muchas veces el cáncer de próstata metastásico se vuelve resistente a la castración. El cáncer de próstata metastásico resistente a castración representa una forma letal de esta enfermedad teniendo opciones limitadas de tratamiento y un tiempo medio de sobrevida menor a dos años. Alrededor del 10% al 20% de hombres con cáncer de próstata debuta con enfermedad metastásica. -\tEsSalud en la actualidad cuenta con docetaxel como alternativa quimioterapéutica, la cual ha probado beneficios en la sobrevida global comparado con otros tratamientos quimioterapéuticos. Sin embargo, algunos pacientes, como los considerados en la evaluación del presente dictamen, progresan a pesar de haber recibido quimioterapia a base de docetaxel. El acetato de abiraterona es un inhibidor selectivo de la biosíntesis de andrógeno, bloquea irreversiblemente el citocromo P17 (enzima comprometida en la producción de la testosterona) por ello se suspende la síntesis de andrógenos por la glándula ad renal, tejido prostático y tumor prostático. La presente evaluación de tecnología recoge la evidencia publicada hasta mayo del 2016 con relación a la eficacia y seguridad del uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración, en pacientes que han progresado a quimioterapia a base de docetaxel. La evidencia incluida en el presente dictamen proviene de cuatro guías de práctica clínica: ESMO publicada en el 2015, NCCN actualizada al 2016, ASCO y COO publicada en el 2014 y AUA actualizada al 2015. Asimismo, se incluyen dos evaluaciones de tecnologías sanitarias, una realizada por SMC en el 2012 y otra por NICE el mismo año. Por último, se incluyen dos ensayos clínicos de fase III, el COU-AA-301 publicado en el año 2012 y el ensayo publicado por Sun Y et al. 2016. Las recomendaciones de las cuatro guías y las dos evaluaciones de tecnologías sanitarias consideradas en el presente dictamen, guardan consistencia en relación al uso de acetato de abiraterona. La evidencia considerada en este documento se basa en los resultados del ensayo COU-AA-301, un ensayo clínico de fase III, multinacional, doble ciego y controlado. con placebo, en el cual se demuestran diferencias significativas con relación a la sobrevida global, la calidad de vida y la disminución del dolor; los eventos adversos son similares para los pacientes que reciben acetato de abiraterona más prednisona en comparación a los que reciben prednisona sola, aunque existe un mayor porcentaje de eventos asociados a la elevación de los niveles de mineralocorticoides. Debido a la baja ganancia de sobrevida global, la relación riesgo/beneficio no se precisa de forma clara y esa falta de precisión más el elevado costo del tratamiento, hacen que en un futuro sea necesario una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, y así poder complementar la decisión del presente dictamen preliminar. Por lo expuesto, el Instituto de evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba por el periodo de dos años, el uso de acetato de abiraterona en combinación con prednisona para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a castración en pacientes que han progresado a un solo régimen de quimioterapia a base de docetaxel; entendiendo la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que permita completar la decisión de este dictamen preliminar.(AU)